Малярия и естественный отбор
Oct. 7th, 2024 09:56 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
idelsonМалярия - до сих пор одна из самых смертельных инфекционных болезней. И в наше время от нее умирает около 400 тыс. человек в год, в основном в Африке, южнее Сахары.
Возбудитель малярии - не бактерия, а эукариот рода Plasmodium - то есть клетка с ядром и внутриклеточными органеллами, похожая на наши клетки. Именно поэтому трудно сделать антибиотик, который надежно убивал бы возбудителя малярии и был безопасен для наших клеток.
Малярийный плазмодий относится к типу Apicomplexa - по-русски их иногда называют споровиками. Похожие внутриклеточные паразиты сопровождают многоклеточных животных едва ли не со дня их появления. Они, судя по всему, происходят от водорослей, похожих на те, которые до сих пор живут внутри клеток кораллов. У большинства споровиков, в том числе у малярийного плазмодия, до сих пор осталась внутриклеточная органелла, похожая на хлоропласт - только, конечно, уже не зеленая и не фотосинтезитующая.
Электронная фотография ядра, митохондрии, и апикопласта (органеллы, похожей на хлоропласт) в малярийном плазмодии. Апикопласт, как и хлоропласт, окружен 4 слоями мембран.
McFadden, G. I., & Yeh, E. (2017). The apicoplast: now you see it, now you don’t. International journal for parasitology, 47(2-3), 137-144.
Симбиотические отношения между одноклеточной водорослью Symbiodinium и коралловыми полипами. Коралловый полип - прозрачный, а водоросли - желто-зеленые.
https://phys.org/news/2013-07-coral-symbiont-genome-decoded.html
Хотя плазмодии сопровождают позвоночных животных с момента их появления, человеческие плазмодии могут заразить только человека, а плазмодии шимпанзе - только шимпанзе и горилл. У человека в какой-то момент, уже после расставания его предков с предками шимпанзе, появилась мутация, меняющая устройство сахаров на поверхности его клеток. Видимо, такая мутация и появилась в качестве защиты человека от плазмодиев. Но, как это нередко бывает, между паразитом и хозяином идет гонка вооружений: плазмодии эволюционировали таким образом, что научились связываться с человеческими сахарами.
Но эпидемической болезнью малярия стала еще позже, как говорят, вследствие неолитической революции около 10 тысяч лет назад, когда люди стали выращивать культурные растения и жить в постоянных жилищах и гораздо более скученно. И главное - в засушливых районах люди стали накапливать и хранить воду. Говорят, что изменение образа жизни оказалось очень удачным для комара Anopheles gambiae, который "одомашнился", и тем самым возникла новая болезнь с удобным способом передачи.
У человека малярию вызывает 4 разных вида рода Plasmodium, из которых самый опасный - P. falciparum.
У всех плазмодиев - сложный жизненный цикл, часть которого проходит в теле позвоночного, а часть - в теле комара. На разных стадиях своего жизненного цикла плазмодий выглядит совсем по-разному, так что, не зная, что это одно и то же существо, это не поймешь.
Если комар, зараженный малярийным плазмодием, укусит человека, плазмодий попадает в его кровь. Сначала он селится внутри клеток печени, но очень скоро размножается там и заселяет эритроциты - красные клетки крови.
Эритроцит - необычная клетка, и, приспособиться к жизни внутри нее совсем непросто. У эритроцита есть только одна задача - переносить кислород из легких в ткани организма. Эту задачу осуществляет белок гемоглобин, соответственно, эритроцит заполнен раствором гемоглобина гораздо сильнее, чем заполнена белками любая другая клетка. Немного найдется белков, которые будут оставаться в растворе при концентрации 30%.
Здоровые эритроциты и эритроцит, зараженный малярийным плазмодием (в центре). Фотография в сканирующий электронный микроскоп.
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Red_blood_cells_infected_with_malaria.jpg
Соответственно, малярийный плазмодий использует гемоглобин как главный источник белковой пищи. Но в гемоглобине не хватает одной аминокислоты – изолейцина. Плазмодий не умеет его сам синтезировать, и эритроцит не умеет его брать извне: зрелый эритроцит не синтезирует новые белки, и ему незачем брать аминокислоты из плазмы крови. Судя по всему, отсутствие изолейцина — это очень давнее средство борьбы общих предков всех млекопитающих с паразитами, которые заселяют эритроциты. Но, как я уже говорил выше, между паразитом и хозяином идет постоянная "гонка вооружений": хозяин создает средство борьбы, а паразит научается обходить это средство, и наоборот. И в этом случае плазмодий научился решать проблему: на поверхности зараженного эритроцита появляетсяся белок-транспортер, который умеет забирать изолейцин из плазмы крови.
У эритроцита нет клеточного ядра и нет митохондрий - внутриклеточных органелл, которые отвечают за получение энергии за счет полного окисления органических веществ с помощью кислорода. Его потребности в энергии относительно невысоки, и он удовлетворяет их за счет разложения глюкозы до молочной кислоты, с тем, чтобы молочная кислота с потоком крови добралась до мест, где ее можно разложить дальше с помощью кислорода, главным образом, до печени. У малярийного плазмодия, который интенсивно размножается, потребности в энергии гораздо больше, поэтому он также помещает на поверхности эритроцита белок-транспортер, который бы забирал из плазмы крови глюкозу. По сравнению с незараженным эритроцитом, зараженный потребляет примерно в 100 раз больше глюкозы.
Как я уже сказал, у зрелого эритроцита нет клеточного ядра, и он не размножается, а живет, пока не испортятся его белки, синтезированные еще до созревания. У человека время жизни эритроцита составляет около 120 дней. Пока эритроцит циркулирует в крови, он примерно раз в 200 минут проходит через селезенку, и там его заставляют протискиваться через очень узкую щель. "Молодой" эритроцит может менять форму, и ему легко удается протиснуться, а "старому" это не всегда удается. В селезенке сидят специальные клетки - макрофаги, задача которых - забирать из кровообращения "старые" эритроциты.
Малярийный плазмодий, живущий в эритроците, заинтересован в том, чтобы эритроцит жил как можно дольше: тогда он успеет размножиться и заразить еще новые эритроциты. И наоборот, чем меньше живет эритроцит, тем меньше в организме будет малярийных плазмодиев, и тем менее опасной будет малярия.
Поэтому, если у человека будет мутация, которая как-то укорачивает время жизни эритроцита, она будет способствовать более легкому течению у него малярии. А это значит, что естественный отбор будет увеличивать процент людей с такой мутацией в популяции. Человеческие популяции в странах, где распространена малярия содержат целый набор таких мутаций. Самая известная из них - это серповидноклеточная анемия. Это - точечная мутация т.е. замена одного определенного нуклеотида в гене β-глобина на другой, приводящая к замене одной аминокислоты на другую. Мутантный гемоглобин - он называется гемоглобин S - почти ничем не отличается от обычного, за исключением одной детали. При глубоком дефиците кислорода он не остается в растворе и выпадает в осадок. Эритроциты при этом теряют свою двояковогнутую форму и становятся похожи на вытянутый серп - отсюда и название болезни. В наше время эту болезнь умеют лечить, но пока не умели, большинство людей с таким дефектом умирали в возрасте до 5 лет.
Компьютерно окрашенная фотография нормальных и серповидного эритроцита в сканирующий электронный микроскоп.
https://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_disease#/media/File:1911_Sickle_Cells.jpg
Как же может происходить естественный отбор в пользу такой опасной смертельной болезни?!
Как вы знаете, клетки человека содержат двойной набор хромосом - один от отца, один от матери. И, соответственно, есть два экземпляра почти каждого гена. Если у человека оба гена гемоглобина мутантные - он болен страшной болезнью, от которой, если не лечить, он умрет в течение первых 5 лет жизни. А если один ген мутантный, а другой - нормальный, то его эритроциты содержат половину нормального, а половину мутантного гемоглобина. Продолжительность жизни таких эритроцитов будет сильно меньше, чем у здоровых: 30 дней вместо 120. Но это не страшно: организм умеет регулировать производство эритроцитов. А вот на распространение малярийного плазмодия короткая жизнь эритроцитов повлияет очень сильно. Таким образом, на распространение гена мутантного гемоглобина влияет одновременно два противоположно направленных селекционных давления. С одной стороны, носители двух мутантных генов быстро выводятся из популяции, а с другой - есть положительная селекция гетерозиготов, то есть носителей одного мутантного и одного нормального гена.
Схема наследования мутантного гена.
https://en.wikipedia.org/wiki/File:Autorecessive.svg
Можно построить простую математическую модель, которая будет объяснять, как увеличится распространенность мутантного гена в популяции в течение поколений, в зависимости от уровня смертности от малярии. На графике ниже это показано для таких параметров:
1. Носители двух мутантных генов не выживают
2. Носители одного мутантного и одного нормального гена выживают на 20% лучше, чем носители двух нормальных генов.
Показаны графики для трех ситуаций: 10% смертность от малярии (и, соответственно, 8% смертность для носителей мутантного гена); 20% и 40 %.
Видно, что даже при таком не очень большом преимуществе происходит быстрый отбор в пользу мутантного гена.
Слева - встречаемость мутантного гена; справа - историческое распространение малярии.
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Sickle_cell_distribution.jpg
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Malaria_distribution.jpg
На примере серповидноклеточной анемии и некоторых других мутаций можно наглядно убедиться, как работает естественный отбор в современных человеческих популяциях.
Возбудитель малярии - не бактерия, а эукариот рода Plasmodium - то есть клетка с ядром и внутриклеточными органеллами, похожая на наши клетки. Именно поэтому трудно сделать антибиотик, который надежно убивал бы возбудителя малярии и был безопасен для наших клеток.
Малярийный плазмодий относится к типу Apicomplexa - по-русски их иногда называют споровиками. Похожие внутриклеточные паразиты сопровождают многоклеточных животных едва ли не со дня их появления. Они, судя по всему, происходят от водорослей, похожих на те, которые до сих пор живут внутри клеток кораллов. У большинства споровиков, в том числе у малярийного плазмодия, до сих пор осталась внутриклеточная органелла, похожая на хлоропласт - только, конечно, уже не зеленая и не фотосинтезитующая.
Электронная фотография ядра, митохондрии, и апикопласта (органеллы, похожей на хлоропласт) в малярийном плазмодии. Апикопласт, как и хлоропласт, окружен 4 слоями мембран.
McFadden, G. I., & Yeh, E. (2017). The apicoplast: now you see it, now you don’t. International journal for parasitology, 47(2-3), 137-144.
Симбиотические отношения между одноклеточной водорослью Symbiodinium и коралловыми полипами. Коралловый полип - прозрачный, а водоросли - желто-зеленые.
https://phys.org/news/2013-07-coral-symbiont-genome-decoded.html
Хотя плазмодии сопровождают позвоночных животных с момента их появления, человеческие плазмодии могут заразить только человека, а плазмодии шимпанзе - только шимпанзе и горилл. У человека в какой-то момент, уже после расставания его предков с предками шимпанзе, появилась мутация, меняющая устройство сахаров на поверхности его клеток. Видимо, такая мутация и появилась в качестве защиты человека от плазмодиев. Но, как это нередко бывает, между паразитом и хозяином идет гонка вооружений: плазмодии эволюционировали таким образом, что научились связываться с человеческими сахарами.
Но эпидемической болезнью малярия стала еще позже, как говорят, вследствие неолитической революции около 10 тысяч лет назад, когда люди стали выращивать культурные растения и жить в постоянных жилищах и гораздо более скученно. И главное - в засушливых районах люди стали накапливать и хранить воду. Говорят, что изменение образа жизни оказалось очень удачным для комара Anopheles gambiae, который "одомашнился", и тем самым возникла новая болезнь с удобным способом передачи.
У человека малярию вызывает 4 разных вида рода Plasmodium, из которых самый опасный - P. falciparum.
У всех плазмодиев - сложный жизненный цикл, часть которого проходит в теле позвоночного, а часть - в теле комара. На разных стадиях своего жизненного цикла плазмодий выглядит совсем по-разному, так что, не зная, что это одно и то же существо, это не поймешь.
Если комар, зараженный малярийным плазмодием, укусит человека, плазмодий попадает в его кровь. Сначала он селится внутри клеток печени, но очень скоро размножается там и заселяет эритроциты - красные клетки крови.
Эритроцит - необычная клетка, и, приспособиться к жизни внутри нее совсем непросто. У эритроцита есть только одна задача - переносить кислород из легких в ткани организма. Эту задачу осуществляет белок гемоглобин, соответственно, эритроцит заполнен раствором гемоглобина гораздо сильнее, чем заполнена белками любая другая клетка. Немного найдется белков, которые будут оставаться в растворе при концентрации 30%.
Здоровые эритроциты и эритроцит, зараженный малярийным плазмодием (в центре). Фотография в сканирующий электронный микроскоп.
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Red_blood_cells_infected_with_malaria.jpg
Соответственно, малярийный плазмодий использует гемоглобин как главный источник белковой пищи. Но в гемоглобине не хватает одной аминокислоты – изолейцина. Плазмодий не умеет его сам синтезировать, и эритроцит не умеет его брать извне: зрелый эритроцит не синтезирует новые белки, и ему незачем брать аминокислоты из плазмы крови. Судя по всему, отсутствие изолейцина — это очень давнее средство борьбы общих предков всех млекопитающих с паразитами, которые заселяют эритроциты. Но, как я уже говорил выше, между паразитом и хозяином идет постоянная "гонка вооружений": хозяин создает средство борьбы, а паразит научается обходить это средство, и наоборот. И в этом случае плазмодий научился решать проблему: на поверхности зараженного эритроцита появляетсяся белок-транспортер, который умеет забирать изолейцин из плазмы крови.
У эритроцита нет клеточного ядра и нет митохондрий - внутриклеточных органелл, которые отвечают за получение энергии за счет полного окисления органических веществ с помощью кислорода. Его потребности в энергии относительно невысоки, и он удовлетворяет их за счет разложения глюкозы до молочной кислоты, с тем, чтобы молочная кислота с потоком крови добралась до мест, где ее можно разложить дальше с помощью кислорода, главным образом, до печени. У малярийного плазмодия, который интенсивно размножается, потребности в энергии гораздо больше, поэтому он также помещает на поверхности эритроцита белок-транспортер, который бы забирал из плазмы крови глюкозу. По сравнению с незараженным эритроцитом, зараженный потребляет примерно в 100 раз больше глюкозы.
Как я уже сказал, у зрелого эритроцита нет клеточного ядра, и он не размножается, а живет, пока не испортятся его белки, синтезированные еще до созревания. У человека время жизни эритроцита составляет около 120 дней. Пока эритроцит циркулирует в крови, он примерно раз в 200 минут проходит через селезенку, и там его заставляют протискиваться через очень узкую щель. "Молодой" эритроцит может менять форму, и ему легко удается протиснуться, а "старому" это не всегда удается. В селезенке сидят специальные клетки - макрофаги, задача которых - забирать из кровообращения "старые" эритроциты.
Малярийный плазмодий, живущий в эритроците, заинтересован в том, чтобы эритроцит жил как можно дольше: тогда он успеет размножиться и заразить еще новые эритроциты. И наоборот, чем меньше живет эритроцит, тем меньше в организме будет малярийных плазмодиев, и тем менее опасной будет малярия.
Поэтому, если у человека будет мутация, которая как-то укорачивает время жизни эритроцита, она будет способствовать более легкому течению у него малярии. А это значит, что естественный отбор будет увеличивать процент людей с такой мутацией в популяции. Человеческие популяции в странах, где распространена малярия содержат целый набор таких мутаций. Самая известная из них - это серповидноклеточная анемия. Это - точечная мутация т.е. замена одного определенного нуклеотида в гене β-глобина на другой, приводящая к замене одной аминокислоты на другую. Мутантный гемоглобин - он называется гемоглобин S - почти ничем не отличается от обычного, за исключением одной детали. При глубоком дефиците кислорода он не остается в растворе и выпадает в осадок. Эритроциты при этом теряют свою двояковогнутую форму и становятся похожи на вытянутый серп - отсюда и название болезни. В наше время эту болезнь умеют лечить, но пока не умели, большинство людей с таким дефектом умирали в возрасте до 5 лет.
Компьютерно окрашенная фотография нормальных и серповидного эритроцита в сканирующий электронный микроскоп.
https://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_disease#/media/File:1911_Sickle_Cells.jpg
Как же может происходить естественный отбор в пользу такой опасной смертельной болезни?!
Как вы знаете, клетки человека содержат двойной набор хромосом - один от отца, один от матери. И, соответственно, есть два экземпляра почти каждого гена. Если у человека оба гена гемоглобина мутантные - он болен страшной болезнью, от которой, если не лечить, он умрет в течение первых 5 лет жизни. А если один ген мутантный, а другой - нормальный, то его эритроциты содержат половину нормального, а половину мутантного гемоглобина. Продолжительность жизни таких эритроцитов будет сильно меньше, чем у здоровых: 30 дней вместо 120. Но это не страшно: организм умеет регулировать производство эритроцитов. А вот на распространение малярийного плазмодия короткая жизнь эритроцитов повлияет очень сильно. Таким образом, на распространение гена мутантного гемоглобина влияет одновременно два противоположно направленных селекционных давления. С одной стороны, носители двух мутантных генов быстро выводятся из популяции, а с другой - есть положительная селекция гетерозиготов, то есть носителей одного мутантного и одного нормального гена.
Схема наследования мутантного гена.
https://en.wikipedia.org/wiki/File:Autorecessive.svg
Можно построить простую математическую модель, которая будет объяснять, как увеличится распространенность мутантного гена в популяции в течение поколений, в зависимости от уровня смертности от малярии. На графике ниже это показано для таких параметров:
1. Носители двух мутантных генов не выживают
2. Носители одного мутантного и одного нормального гена выживают на 20% лучше, чем носители двух нормальных генов.
Показаны графики для трех ситуаций: 10% смертность от малярии (и, соответственно, 8% смертность для носителей мутантного гена); 20% и 40 %.
Видно, что даже при таком не очень большом преимуществе происходит быстрый отбор в пользу мутантного гена.
Слева - встречаемость мутантного гена; справа - историческое распространение малярии.
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Sickle_cell_distribution.jpg
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Malaria_distribution.jpg
На примере серповидноклеточной анемии и некоторых других мутаций можно наглядно убедиться, как работает естественный отбор в современных человеческих популяциях.
