(no subject)

[idelson]

Как вы знаете, любая клетка окружена мембраной, непроницаемой для воды и для растворенных в воде ионов. В эту мембрану встроены разнообразные белки-насосы, задача которых - поддерживать перепад концентрации ионов между вне- и внутриклеточным пространством. В таблице ниже я привел вне- и внутриклеточные концентрации важнейших положительно заряженных ионов.

	Вне клетки	Внутри клетки	Перепад, раз
Натрий	140 mM	15 mM	9
Калий	4 mM	140 mM	35
Кальций	1.5 mM	0.1 μM	15000

Помимо насосов, которые затрачивают энергию, чтобы выкачать ненужный и закачать нужный ион против перепада концентраций, есть еще ионные каналы, которые открываются, когда необходимо, и ионы по ним сами проходят за счет перепада концентраций. Человеческий геном содержит >200 генов ионных каналов. Они все отличаются по избирательности по отношению к ионам, условиям открывания (и скорости закрывания после того, как открылись), проводимости.

Все они разные: некоторые пропускают только один определенный ион, некоторые совсем не избирательны, некоторые частично избирательны. Ионы натрия и калия участвуют в проведении электрического сигнала в нервных или мышечных клетках, кальций играет важную роль в передаче внутриклеточного сигнала, например, при сокращении мышцы.

В нужный момент концентрация кальция внутри клетки возрастает с 0.1 μM до 1 мМ, т. е. в 10000 раз. Бывает специальный флуоресцентный краситель, который можно добавить в культуру клеток.  Клеточная мембрана для него хорошо проницаема, а сам он безвреден для клеток в культуре. Этот краситель светится в ультрафиолетовом свете, когда он связан с кальцием, и не светится, когда не связан.

У сердечных клеток есть уникальное свойство: у них есть каналы, которые позволяют клеткам спонтанно активироваться. Кроме того, они умеют создавать связи между собой, и поэтому их спонтанная активация синхронизирована.

Вот в этом коротком видео видны клетки в культуре. Это не настоящие сердечные клетки, а стволовые клетки, которых в культуре заставили превратиться в сердечные. К ним добавлен флуоресцентный краситель, который светится, когда в клетке увеличивается концентрация кальция. Видно, что это происходит периодически.

Но в настоящем сердце клетки получают сигнал к активации до того, как они бы активировались спонтанно. Есть специальное место, оно называется синоатриальным узлом, где ионного канала HCN4, отвечающего за спонтанную активацию, больше всего. Поэтому он активируется раньше других клеток, и от него электрический сигнал распространяется по всему сердцу раньше, чем они бы активировались спонтанно.

Таким образом, синоатриальный узел играет роль водителя ритма, именно он определяет частоту сокращений сердца. В принципе, в сердце есть еще несколько мест, которые могли бы играть эту роль при отсутствии сигнала от синоатриального узла. В наше время, если синоатриальный узел плохо работает, в организм вставляют специальную электрическую машинку с батарейкой, чтобы она давала периодический электрический сигнал извне. Эта машинка называется искусственным водителем ритма.

Все мы знаем, что скорость сокращений сердца может меняться. Когда человек находится в стрессе, или когда ему не хватает кислорода, его надпочечники выделяют гормон адреналин.

Адреналин в клетках синоатриального узла связывается с β-адренергическим рецептором, рецептор активирует G-белок внутри клетки, и клетка начинает производить циклический АМФ (цАМФ). цАМФ связывается со специальным местом в канале HCN4, в результате порог его чувствительности снижается, канал активируется раньше, и сердце начинает биться чаще.

И наоборот, парасимпатическая нервная система может через блуждающий нерв передать сердцу сигнал, что надо сокращаться реже. Нервные клетки выделяют ацетилхолин, который активирует свой собственный рецептор со своим собственным G белком. α- субъединица этого G-белка снижает уровень цАМФ, и тем самым увеличивает порог активации HCN4, а β и γ-субъединицы этого G белка связываются со специальным калиевым каналом GIRK, и тогда через этот канал начинает подтекать калий (из клетки наружу), замедляя тем самым активацию клетки посредством канала HCN4.



Соответственно, сердце начинает биться реже.


Мембранный потенциал в клетках синоатриального узла без воздействия гормона, под влиянием ацетилхолина или адреналина. Картинка из Hennis, K., et al. (2021). Speeding up the heart? Traditional and new perspectives on HCN4 function. Frontiers in Physiology, 12, 669029. Видно, что частота пиков зависит от самой ранней части деполяризации, связанной с действием HCN4.